(二)1发病机制

     1.“二次打击”学说 病理 显微解剖结果表明，ADPKD时只有一1%的肾小管发生囊种。每个肾囊肿衬里上皮细跑由单个细胞增殖而成，均为单克降性，而且存在体细胞意您，如果ADPKD惠者所有情组织都遗传广相同的突变基因，为什么只在局部形成囊  种呢? Qim等996年提出了休细胞等位基因突变学说即次打 山(w mi)学说  该学说认为多囊肾病小管上皮细胞遗传了父代的PKD居国突变(生确突变)。基因里为杂合子，此时并不引起多囊臂病，只有在感染中毒等后天因素作用下，杂合子的正常等位  基因也发生了突变(体细胞突变)，即”次打击” .丢失了正常单信体，个体才发生多袁肾病，转基因小鼠模型为“二次打击“学说提供了直接证据.10定向突变PKDI或PKD2等位基因的小鼠在子官内就出现广骨囊肿而农合子转基因小民在出生后数月才出现肾  囊肿。

     根据”二次打击”学说，第次基因突变发生的时间和部位决定肾囊肿发生的时间和部位。PKDI基因被认为较PKD2更易于发生突变。因此PKD基因突变导致的多囊情病发病率高，起病早。除了单一的PKDI或PKD2基因二次突变外。也有可能PKDI和PKD2基因同时突变，这现象称为“交 叉杂合性"(trans hteroyous),即在生殖细胞PKDI基闪突变基础上发生了体细胞PKD2基因的必变或单个体同时 发生 PKDI和PKD2基因的突变。这种交叉杂合性突变较单基因突 变的病情史I。

     2. PCI与PC2相互作用模式及信号转导通路虽然 PKDE引起的多囊肾病较PKDI所致的起病晚、进展慢，发生终末期肾衰竭迟.但两者导致的病理改变是相似的因此有学者提出多囊肾病共同发病机制，即螺旋区螺旋区相互作用假说(coil coil interaction hypothe-sis),见图24-1-1。PCI分布于细胞膜表面。胞外区有一见于海胆精子的那子腔(REJ)受体区域，该区激活后发生项体反应，调节离子通道转运活性。PC2分布于内质网。两者通过C端的螺旋区.发生螺旋区螺旋区相互，作用，作为受体共同感知胞外配体的刺激，以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核调节细胞的增殖、分化和迁移。