对药物代谢的影响
肾脏疾病可引起机体多种病理生理过程的改变,从面导致药物代谢动力学( pharmace的改变。药物代谢动力学的改变不仅包括药物的吸收、分布及蛋自结合,还包括药 物代谢及排泄,慢性肾衰竭对肝酶活性也产生一定的影响,与正常人相比,酶活性可降 26%-71%,而酶活性的改变和肾功能不全的程度呈线性相关。肾功能不全时各种药物的 代谢过程、转化速率及途径都将受到不同程度的影响,N乙酰转移酶根据其遗传多态性可 分为快速和慢速乙化表型,可被终末期肾脏病所抑制,经肾脏移植后,抑制作用可被部分 抵消。
慢性肾衰竭患者异烟(1d)的血浆半衰期与正常人相比也明显延长,经肾脏 移植后异烟肼的半衰期缩短,非肾清除明显增加。上述结果表明,慢性肾衰竭患者清除率的 路低主要是由于肝脏N乙酰化的降低,肾的降低只是部分因,尿毒症使机体异烟、横胶苯吡唑 betazole和普鲁卡因胺等,此外,尿毒可抑制血浆酯酶的活 性,延长酯类药物如普鲁卡因胺的作用 吗物代谢动力学研究表明,多数两物在慢性衰竭患者体内非肾清除减少,尽管详细 。
尚不清楚,但已证明慢性肾衰端通过神制肝胜代谢系从而影响药物的代谢,在慢性 肾衰湖患者中,肝CYY同工酶的下调,导致通过CYP参与的药物代谢减少,肝CYFa活性降低可能与调控CYP活性因子在循环的积累有关,同时,慢性肾衰竭患者肝脏Ⅱ相 代谢反应也明显下降,肠道对药物的处理也受到不同程度的影响。某些药物生物利用度升 高提示药物在肠道的首过效应降低或通过P糖蛋白调节泵出的药物减少。
选择特异性探针药物( probe drug)来评价肾脏疾病对酶活性的影响已取得一定的进 展,研究表明,采用CYP2=同工酶的特异性探针药物右美沙芬( dextromethorphan)或司巴eine)来评价慢性肾衰竭患者CYPa活性,结果显示司巴丁的代谢清除减慢,说明慢性肾衰竭患者CYPm的活性降低,此外,慢性肾衰竭对药物代谢清除的影响与其严重程度以及持续的时间也密切相关。
在慢性肾衰竭患者体内的Ⅱ相反应中,硫酸化反应不变,而乙酰化和萄萄糖醛酸化则降低,如慢性肾衰竭患者可通过葡萄糖醛酸化清除75%齐多夫定,药时曲线下面积( atea sinder AUC)明显高于正常人,其原因除尿清除率降低外,还可能是由于齐多夫定的代谢降低),已知甲氧氯普胺( metoclopramide)的代谢主要通过Ⅱ相反应(葡萄糖醛酸化和硫酸化),慢性肾衰竭患者与健康志者相比甲氧氯普胺的代谢清除降低了30%),而普鲁卡因胺在慢性肾衰竭患者中的代谢清除降低大约60尽管肝脏在药物代谢中起着极其重要的作用,但由于CYPa同时也存在于体内其他组织,如小肠含有CYP2=同工游CYP1,CYP=,CYP2x,CYP=和CYPA等,因此小肠中CYP同工酶对药物代谢的能力和肝脏几乎相等。
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