糖皮质激素的作用机制
糖皮质激素通过作用于细胞发挥效应,其作用途径可分为基因途径和非基因途径,多数 情况下以基因途径为主。
基因途径需要通过糖皮质激素与胞浆内的糖皮质激素受体( glumcurtieoed receptor,OR)或 盐皮质激素受体( mineralocorticoid receptor,ANR结合才能起作用,这两种受体同属于甲状类固醇激素受体超家族,盐皮质激素也同样具有和这两种受体结合的能力,(R的基因位于染色体5q11-q13,包含9个外显子,由于第9个外显子的剪切和拼接不同,可产生出两种受体亚型,GRa和GRC图29221):(Ra是糖皮质激素发挥作用的主要受体,含有77个氨基酸分子量94kD,其羧基端包含与糖皮质激素的结合位点,中间富含半氨酸的部位存在DNA合位点,氨基端是高度可变区,平时,GRa与热体克蛋白( heat shock protein.,HsP90,70,76结合成复合物,以非活化状态存在于细胞浆中。
另一个受体亚型(F则存在于细胞核内主要功能是抑制糖皮质激素,但通常要达到一定高的浓度才能发挥作用,正常状态下通过这机制抵抗糖皮质激素的组织比较少见,此外,在病态时还有两种特殊的受体壶型:血液系统肿瘤中的GRP和垂体前叶腺瘤中的(Ry.MR的基因位于染色体4q31.1,同样有9个外显子但仅产生一种MR受体,参见图29221,糖皮质激素与之结合后则产生盐皮质激素的效果。
盐皮质激素受体(MR)
D EGGED
ULIIMRDNA
图29-2-2-1穗皮质激素受体及盐皮质激素受体基因结构、转录、翻译示意图
基因途径的主要过程是:
①糖皮质激素被动弥散进入细胞;
②与GRa结合后,使其脱离HSP而成为激活状态;
③糖皮质激素GRa复合物可迅速进入细胞核,与染色体上的糖皮质激素反应元件结合,启动或抑制其下游的基因表达(表2922-1),从而发挥生物效应,基因途径的一般特点是发挥作用相对慢面持久,需要约15分钟时间影响mRNA表达,约30分钟产生相应蛋白,数小时至数天产生生物效应,图29222以糖皮质激素的抗炎、免疫抑制作用为例显示其主要作用积制。
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