西罗莫司是从爱尔兰土壤中的吸湿链霉菌( Streptomyces hygrosco picus)中分离出来的一种抗真菌的大环内酯类抗生素,最朝的研究发现西罗莫司既可抑制白色念珠菌,又可抑制小鼠瘤细胞的生长。以后又发现它可以抑制人外周血单个核细胞的增生,且较CsA为强,但并不改变112和112受体的表达
西罗莫司与他克莫司结构相似,同样与 FKBPs结合,但西罗莫司/FKBP复合体并不能抑制Cn,而是与289kD的蛋白哺乳动物西罗莫司的结合靶点( mammalian target ofsirolimus,mTOR)相结合,mTOR为蛋白激酶,可使部分蛋白质磷酸化。一旦西罗莫司/ FKBPs和mTOR相结合则可抑制其酶活性并最终抑制蛋白质的翻译过程
环孢素,他克司和西罗莫司
的药代动力学特点
应用微乳剂型之前,环泡素的口服吸收不规则、不完全,个体差异较大,环孢素的生物利用度通常在如一50%的范围内,但可以随着治疗时间延长相药物剂量增多而增加在时移植后肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收碱少,环泡素与血浆蛋白的结合率可高,主要与脂蛋白结合,口服达峰时间的为3.5小时,全血浓度为血菜的2一倍,成人血某半食的为19(10-2)小时,而几童仅为7(7-19)小时,环泡素在血液中约3% %分布血浆中,41%一5%分布在红细胞中,环作素由肝代迎,经胆道排至类便中 排出,仅有6%经肾脏排泄。
其中约0.1%以原形排出 为了降低药代动力学的变异性,近年来推出了环素的微乳润型,使用微乳剂型后环 他素吸收加快,平均达峰时间提前1小时,平均峰浓度提高近60他克莫司在人体胃肠道暖收的变异很大,用药后的达峰时间为1-3小时,在部分者中持续一段时间的吸收可形成相对平坦的吸收曲线,他克莫司的平均吸收参数河在下表中,当他克司和食物同服或进食含中等量脂肪的食物时,他克莫司的生物利用度会降低,吸收速度也会减慢。监测血药的容浓度可评估全身的吸收情况(表29。
衷29J42他克莫司的平均(二标市差)吸收参数
M量浓度(m)达时间(h)生利用度健康个体(单一剂量
成年肝移植者(稳定状态
几童肝移植者(稳定状态).1mg/(kg·12h
成年肾移植者(稳定状
他克莫司吸收后和红细胞到力结合导致其全血/血浆浓度分布为20:1,他克莫司几 乎完全由肝脏代谢,且阳道为其主要排泄途径。他克莫司的半衰期长且不稳定,在健康志 惠者中其半衰期约为43小时,在儿童及成年肝移植者其平均半衰期分别为12.4小时及 11.7小时,在成年肾移植者其半衰期为15.6小时 西罗莫司口服吸收迅速,健康志者单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时。
在肾 移植受者中,多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时,西罗莫司的生物利用度约为 14%,与食物同时服用或高肪饮食可延长达蜂时间、降低血药峰浓度,为尽可能减少差 异,西罗莫司应恒定地与或不与食物同服,在稳定的背移植受者中,西罗司可广泛分布于 血液的有形成分中,血液/血装比的平均值(士SD)为36+17.9,西罗莫司主要由肝脏代谢 多由炎便中排出(1%),少数(2.2%)经肾脏排泄,在稳定的肾移植患者中,多剂量给药后 终末清除半衰期的均值估计为(82±16)小时 四、环靼素、他克莫司和西罗司环孢素和他克莫司的毒副作用有一定重叠,但是并不完全一致,环孢素和他克莫司最 看见的毒副作用为肾毒性,神经毒性和高血压。基本所有用药者的肾小球肌面清除率都 有所下降,肝移植受者中超过75%可出现肾功能不全。
